Biološka zdravila, kot so monoklonska protitelesa predstavljajo pomemben mejnik v zdravljenju onkoloških bolnikov in z iztekom patentne zaščite pričakujemo prihod podobnih bioloških monoklonskih protiteles tudi na to področje (iztek patenta v EU: bevacizumab (januar 2022), cetuximab (junij 2014), rituximab (november 2013), trastuzumab (julij 2014)) (1,2).

Podobna biološka zdravila (PBZ) po definiciji niso generična zdravila, zato v EU odobritev PBZ poteka po centraliziranem postopku, ki ga izvaja Evropska agencija za zdravila (EMA). EMA podobna biološka zdravila opredeljuje kot zdravila, ki so podobna že odobrenemu biološkemu zdravilu z vidika kakovosti, biološke aktivnosti, varnosti in učinkovitosti na osnovi primerjalnih raziskav (3). Definicija PBZ, ki jo navaja nov Zakon o zdravilih (ZZdr-2) (4), izhaja iz definicije, ki jo je podala EMA.

EMA je prva je prva razširjena priporočila za uporabo PBZ objavila leta 2005. Na podlagi pridobljenih izkušenj je pripravila t.i. “Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues”, ki veljajo od konca leta 2012 in zajemajo specifični segment namenjen monoklonskim protitelesom v onkoloških indikacijah (2, 3).

Odločitev o medsebojni zamenljivosti in/ali zamenjavi je EMA prepustila državam članicam, hkrati pa odgovornost za tovrstno zamenjavo pripisala zdravniku. Bolniki se morajo o zamenjavi enega biološkega zdravila z drugim posvetovati z zdravnikom in s farmacevtom (5).

EMA je v 2013 odobrila prvi podobni biološki zdravili, monoklonski protitelesi infliksimab (6). Zaradi izteka patenta številnim biološkim zdravilom, ki jih uporabljamo v zdravljenju onkoloških bolnikov, se slovenski onkologi opredeljujemo do uporabe podobnih bioloških zdravil v onkologiji. Svoja stališča temeljimo na stališčih Švicarskega zdravniškega združenja (7), Javne agencije za zdravila in medicinske pripomočke – JAZMP (8) in Italijanske agencije za zdravila – AIFA (9) ter Evropske organizacije za kronično vnetno črevesno bolezen – ECCO (10).

Stališča internistov onkologov o uporabi podobnih bioloških zdravil v onkologiji:

• Odločitev o uvedbi kateregakoli biološkega zdravila mora temeljiti na trdnih strokovnih dokazih v dobrobit bolnikov.
• Odločitev o predpisanem zdravilu za posameznega bolnika je v rokah zdravnika.
• Odločitev EMA, da odgovornost za zamenjavo referenčnega zdravila s PBZ pripiše zdravniku, namreč razumemo kot odločitev, da je izbira zdravila za posameznega bolnika v rokah zdravnika.
• Učinkovitost in varnost podobnega biološkega zdravila mora biti dokazana za vsako posamezno indikacijo. Ocenjujemo namreč, da je utemeljena uporaba določenega PBZ samo za indikacijo, za katero imamo z raziskavo podprte dokaze o učinkovitosti in varnosti tega zdravila. Druga možnost, ki jo predvideva EMA, pa je možnost ekstrapolacije indikacij podobnega biološkega zdravila med posameznimi boleznimi in/ali različnimi stopnjami bolezni na terapevtske indikacije inovativnega biološkega zdravila, vendar samo v primeru, da je način (vsi mehanizmi) delovanja biološkega zdravila povsem znan (2, 3, 11).
• Zagotoviti je potrebno transparentnost predpisovanja bioloških zdravil (referenčnih in podobnih). Identično INN (International Nonproprietary Name), ki označuje tako referenčno kot podobno biološko zdravilo, v trenutnem sistemu ne zagotavlja potrebne transparentnosti predpisovanja. Potrebno je uvesti način poimenovanja, ki nedvoumno opredeljuje posamezno zdravilo (12). Pri PBZ ne moremo govoriti o kopijah, saj zaradi kompleksne zgradbe in proizvodnega procesa ni možno pripraviti enakega zdravila, zdravilo je lahko le podobno referenčnemu zdravilu. Celični liniji in proizvodni proces dveh proizvajalcev ne moreta biti identična (13). Za biološka zdravila, pridobljena z rekombinanto tehnologijo, velja, da je proces pridobivanja zdravila pomemben del končnega proizvoda (2).
• Za podobna biološka zdravila je potrebno pripraviti natančen farmakovigilančni plan. Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti (neželeni učinki, imunogenost) ob prihodu na tržišče je pri podobnih bioloških zdravilih nujno pozorno spremljanje neželenih učinkov ob zagotovljeni jasni sledljivosti in identifikaciji zdravila povezanega z neželenim učinkom. Še enkrat poudarjamo, da mora identifikacija zdravila zajemati zaščiteno ime, INN in serijsko številko. Za potrditev varnosti je zbiranje podatkov v obdobju trženja nujno z beleženjem tudi manj pogostih, vendar morebitnih pomembnih neželenih učinkov in prepoznavanjem vsakršnega zvečanja pogostosti predvidljivih neželenih učinkov, ki so pogojeni s širšim dostopom do zdravljenja.

Zaključki

Namen uvajanja podobnih bioloških zdravil v klinično prakso je zmanjšanje stroškov za zdravila. Pri odločitvi o uporabi referenčnega ali podobnega biološkega zdravila v onkologiji je potrebno upoštevati dejstvo, da dejanski stroški zdravil v obravnavi onkoloških bolnikov predstavljajo manjši del celotnih stroškov (10 – 15%) (2).

Aplikacija večine monoklonskih protiteles v onkologiji poteka v bolnišnicah, ki zdravila skladno z zakonodajo nabavljajo po sistemu javnih naročil (14). Ob uvedbi podobnih bioloških monoklonskih protiteles v vsakodnevno klinično prakso bodo na voljo skopi podatki o varnosti in učinkovitosti le-teh. Zato je za podobna biološka zdravila, katerih INN je identičen referenčnim zdravilom, potrebno pri oblikovanju sklopov uvesti dodatne označevalce, ki bodo omogočali transparentno identifikacijo zdravila.

Kljub varčevalnim ukrepom je potrebno zagotoviti kontinuiteto zdravljenja z izbranim biološkim zdravilom in odločitev o izbiri zdravila za posameznega bolnika na nivoju lečečega zdravnika (15).

Izr.prof.dr. Barbara Jezeršek Novaković

Predstojnica Sektorja internistične onkologije, Onkološkega inštituta Ljubljana

Asist.mag. Erika Matos

Predsednica Sekcije za internistično onkologijo pri SZD

Literatura:

1. Choy E and Jacobs IA. Biosimilar safety Considerations in Clinical Practice. Sem in Oncol 2014;41:Suppl 1: S3 – S14.
2. Mellstedt H. Antineoplastic biosimilars – the same rules as for cytotoxic generics cannot be applied. Ann Oncol 2013;24:Suppl 5:v23-8.
3. Multidisciplinary: Biosimilar.European Medicines Agency’s scientific guidelines on biosimilar medicines. Dosegljivo 30.11.2014 na URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000408.jsp
4. Zakon o zdravilih (ZZdr-2), 6 člen (58). Dosegljivo 30.11.2014 na URL: https://zakonodaja.com/zakon/zzdr-2/6-clen-pomen-izrazov
5. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). Dosegljivo 30.11.2014 na URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf
6. Press Release: European Medicines Agency recommends approval of first two monoclonal-antibody biosimilars. Dosegljivo 30.11.2014 na URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/06/news_detail_001837.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
7. Muller R, Renner C, Gabay C, Cassata G, Lohri A, Hasler P. The advent of biosimilars: challenges and risks. Swiss Med Wkly 2014;144:w13980.
8. Slovensko farmacevtsko društvo in Univerzitetni klinični center Ljubljana. Zbornik referatov s simpozija: Izzivi na področju bioloških zdravil 2013. Tršinar N. Regulatorna obravnava bioloških / podobnih bioloških zdravil (PBZ). 10 – 14.
9. Pani L, Montilla S, Pimpinella G, Bertini Malgarini R. Biosimilars: the paradox of sharing the same pharmacological action without full chemical identity. Expert Opin Biol Ther 2013. 13(10): 1343 – 1346.
10. Danese S, Gomollon F. ECCO position statement: the use of biosimilar medicines in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). J Chrohns Colitis 2013;7:586 – 9.
11. Cortés J, Curigliano G, Diéras V. Expert perspectives on biosimilar monoclonal antibodies in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2014. 144:233–239.
12. Watson K, Acha V, Akers C, Roediger A, Rembratt Å, Hume E, Bisordi F, van Bruggen M. Tell me the whole story: the role of product labelling in building user confidence in biosimilars in Europe. Generics and Biosimilars Initiative (GaBI Journal) 2014. 3 (4).
13. What you Need to Know about Biosimilar Medicinal Products. A Consensus Information Document. Dosegljivo 30.11.2014 na URL: http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/docs/biosimilars_report_en.pdf
14. Uredba o skupnem javnem naročanju Vlade Republike Slovenije. Dostopana dne 30.11.2014 na URL: osnovna uredba: http://www.uradni-list.si/1/objava.jsp?urlurid=20131406 in popravek uredbe (dodana zdravila): http://www.uradni-list.si/1/objava.jsp?urlurid=20141682
15. EuropaBio Guide on Biosimilars in Europe. When Science Meets Policy. Dostopano 30.11.2014 na URL: http://www.europabio.org/sites/default/files/position/europabio_guide_to_biosimilars_europe_2014.pdf